Marisa Tomei, tak jak zresztą wiele znanych aktorek, zaczynała swoją karierę od małych ról filmowych. Debiutowała w komedii "Chłopak z klubu Flamingo" u boku Matta Dillona. Na początku lepiej się jej wiodło w telewizji. Pojawiła się m.in. w operze mydlanej "As the World Turns" oraz sitcomie "Inny świat", spin-offie "Bill Cosby Show".
Jej przełom nastąpił w 1992 r., gdy kreacja Mony Lisy Vito, dziewczyny początkującego adwokata w komedii "Mój kuzyn Vinny", przyniosła jej Oscara za najlepszą rolę drugoplanową. Ta wygrana wywołała w 1993 r. wielkie kontrowersje. Tomei była najmniej znaną osobą wśród nominowanych. Wszyscy myśleli, że po statuetkę sięgnie faworyzowana Vanessa Redgrave. Ówczesna prasa wypisywała m.in., że zwycięstwo Tomei to gafa i jeden z najgorszych momentów w historii Oscarów.
Szybko też pojawiła się plotka, że prezenter Jack Palance źle odczytał kopertę i omyłkowo wręczył Oscara Marisie. A Akademia Filmowa, zbyt zawstydzona, aby naprawić tę pomyłkę, wolała pozostać przy tym werdykcie, by nie było większego skandalu.
Choć firma PriceWaterhouseCoopers, która czuwała nad oscarową galą, zdementowała tego typu wymysły, ten temat co jakiś czas wraca w mediach. Tak było m.in. przy okazji gali Oscarów w 2017 r., podczas której doszło do osławionego pomylenia kopert.
Tomei przyznawała w wywiadach, że cały raban wokół jej Oscara mocno ją przygnębił. — To było dla mnie trudne. Ale dobrze, bo pogodziłam się z tym. Myślę, że to ich problem — mówiła.
Aktorka w następnych latach zagrała w wielu znanych produkcjach, utrzymując status gwiazdy. Dzisiejsi widzowie mogą ją kojarzyć najbardziej z superprodukcji Marvela, gdzie wcieliła się w May Parker, czyli ciocię Petera Parkera/Spider-Mana.
